Science封面论文｜三维单细胞转录组学揭示5亿年来脊椎动物大脑演化谜题

脊椎动物的起源与演化是生命科学领域的核心命题之一。约5亿年前，脊椎动物共同祖先历经脊椎、闭合循环系统、适应性免疫及复杂脑等一系列关键表型创新，其中复杂脑的形成被视为后续适应辐射的重要基石。然而，祖先脑的细胞与空间构成蓝图，以及不同谱系在此基础上演化出高度分化脑结构的具体路径，长期缺乏系统性解答。现生无颌类七鳃鳗作为脊椎动物演化树的基部分支，约4.5亿年前即有颌类脊椎动物（含人类）分化，其形态保守性使其成为追溯祖先状态的理想“活化石”。

中国科学院昆明动物研究所宿兵研究员团队联合华大生命科学研究院刘石平团队、辽宁师范大学逄越团队，在《Science》以封面论文形式发表题为“Lamprey 3D single-cell transcriptomics reveals ancestral and specialized features of the vertebrate brain”的研究成果，整合Stereo-seq空间转录组与单细胞核RNA测序（snRNA-seq），构建了首个雷氏七鳃鳗全脑三维空间单细胞分子图谱，获取46.6万个具有精确空间定位的单细胞转录组数据，从细胞和空间层面系统解析了脊椎动物脑的祖先特征。

图：研究整体设计与主要发现

跨物种比较显示，七鳃鳗与小鼠在嗅球神经发生轨迹、延脑分节结构及核心细胞类型组成上高度保守，证实脊椎动物共同祖先已具备区域化且分子复杂的脑结构蓝图。同时，七鳃鳗端脑、中脑及延脑存在谱系特异性细胞类型（如特有中脑神经元MidNeuron和延脑穆勒细胞Müller cell），而哺乳动物则演化出大脑皮层复杂分层结构，揭示不同谱系在保守蓝图基础上形成了独特分化轨迹。

整合斑马鱼、爬行动物、鸟类及哺乳动物数据后，团队提出神经元演化的“兼职”与“专职”模式：七鳃鳗中广泛存在同时表达兴奋性与抑制性标记基因的“非羊膜动物富集神经元（AEN）”，兼具双重分子特征；从有颌类开始，功能分化的兴奋性神经元与抑制性神经元逐渐占据主导，AEN在羊膜动物中显著减少，该过程与有颌类共同祖先经历的第二轮全基因组复制（2R）高度吻合，提示2R为细胞类型功能专门化的重要遗传驱动。此外，七鳃鳗“小脑样区域”中发现的类小脑中间神经元细胞群，提示原始小脑雏形已在共同祖先中存在，为后续有颌类精细化小脑结构的演化奠定了基础。

图：非神经元细胞类型的空间转录组学特征

该研究系统重建了脊椎动物脑的祖先蓝图，揭示了“深度保守”与“广泛创新”并存的演化规律——祖先脑结构与核心细胞类型在不同脊椎动物谱系中长期保持保守，各谱系又通过细胞类型创新、空间组织重塑和功能专门化不断推动脑结构复杂化，为理解脑起源与多样化演化提供了全新细胞与分子框架。